Huyện Mỹ Đức nguyên xưa là phần đất của hai huyện Yên Sơn, Mỹ Lương thuộc phủ Quốc Oai, trấn Sơn Tây và huyện Chương Đức, thuộc phủ Ứng Thiên, trấn Sơn Nam Thượng.

Đến năm Gia Long thứ 13 (1814), đổi sang phủ Ứng Hòa.

Đến năm Đồng Khánh thứ 3 (1888) chia huyện Chương Đức thành hai huyện Yên Đức, thuộc phủ Mỹ Đức và huyện Chương Mỹ thuộc phủ Ứng Hòa, tỉnh Hà Đông.

Sau năm 1945, huyện Mỹ Đức thuộc tỉnh Hà Đông.

Ngày 21 tháng 4 năm 1965, hai tỉnh Hà Đông và Sơn Tây hợp nhất thành tỉnh Hà Tây, huyện Mỹ Đức thuộc tỉnh Hà Tây.

Ngày 27 tháng 12 năm 1975, huyện Mỹ Đức thuộc tỉnh Hà Sơn Bình, gồm 22 xã: An Mỹ, An Phú, An Tiến, Bột Xuyên, Đại Hưng, Đại Nghĩa, Đốc Tín, Đồng Tâm, Hồng Sơn, Hợp Thanh, Hợp Tiến, Hùng Tiến, Hương Sơn, Lê Thanh, Mỹ Thành, Phù Lưu Tế, Phúc Lâm, Phùng Xá, Thượng Lâm, Tuy Lai, Vạn Kim, Xuy Xá.

Ngày 19 tháng 3 năm 1988, thành lập thị trấn Tế Tiêu - thị trấn huyện lỵ huyện Mỹ Đức - trên cơ sở một phần diện tích tự nhiên và dân số của xã Đại Nghĩa.

Ngày 12 tháng 8 năm 1991, tỉnh Hà Tây được tái lập từ tỉnh Hà Sơn Bình, huyện Mỹ Đức thuộc tỉnh Hà Tây.

Ngày 8 tháng 1 năm 2004, hợp nhất thị trấn Tế Tiêu và xã Đại Nghĩa thành thị trấn Đại Nghĩa. Huyện Mỹ Đức có 1 thị trấn và 21 xã, giữ ổn định cho đến nay.

Ngày 1 tháng 8 năm 2008, tỉnh Hà Tây bị giải thể, Mỹ Đức là một huyện của thành phố Hà Nội.